Intoxicación por paracetamol/acetamifeno

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 

El paracetamol es un analgésico con propiedades antipiréticas. Se desconoce el mecanismo de acción exacto. Se cree que aumenta el umbral del dolor inhibiendo la síntesis de prostaglandinas mediante el bloqueo de ciclooxigenasas (específicamente la COX-3) en el Sistema Nervioso Central y estimula la actividad de las vías serotoninérgicas descendentes que bloquean la transmisión de las señales nociceptivas a la médula espinal procedentes de tejidos periféricos. En los datos experimentales indican que los antagonistas de serotonina administrados intraespinalmente son capaces de anular el efecto antinociceptivo del paracetamol. 

 

La acción antitérmica está relacionada con la inhibición de la síntesis de PGE1 en el hipotálamo (órgano coordinador fisiológico del proceso de termorregulación).  

INDICACIONES 

a) Tratamiento sintomático del dolor de cualquier etiología de intensidad leve o moderada 

b) Estado febriles. 

 

ETIOLOGÍA 

En los últimos años en España, el paracetamol ha incrementado extraordinariamente su venta y también las intoxicaciones agudas. Representan actualmente la principal causa de fracaso hepático y de fallecimiento por intoxicaciones en los países anglosajones.  

 

En los adultos, la intoxicación aguda puede aparecer con ≥ 140 mg/kg (10 g aproximadamente). Pero, se han descrito necrosis hepáticas en adultos que tenían una inducción del sistema microsomal (consumo crónico de alcohol, fenobarbital, malnutrición, entre otros) con dosis <10 g, pero siempre >7,5 g.  

 

FISIOPATOLOGÍA DE LA INTOXICACIÓN AGUDA 

El principal efecto tóxico del paracetamol es la lesión hepática. A dosis terapéutica, la mayor parte del medicamento se biotransforma mediante la conjugación con sulfato o ácido glucurónico y una pequeña parte (4-5%) se metaboliza por el citocromo P450, originando una sustancia altamente reactiva (N-Acetilbenzoquinoneína (NAPQI)), que normalmente es atrapada e inactivada por el glutatión hepático, eliminándola como conjugado con cisteína y ácido mercaptúrico.  

 

En casos de sobredosis, este proceso se modifica en los siguientes pasos: la conjugación con sulfato y/o ácido glucurónico se satura, formando por vía del CYP450, NAPQI a mayor velocidad y en más cantidad. Esto provoca que la formación de este metabolito exceda de la síntesis normal de glutatión hepático: cuando éste ha sido consumido en un 70% y no es capaz de fijar la NAPQI, se unirá de forma covalente a las macromoléculas de las células hepáticas, originando una necrosis tisular hepática (ocasionalmente pueden provocar necrosis renal y pancreática). 

 

La necrosis hepática puede no aparecer en todos los pacientes que tienen valores supuestamente tóxicos, ya que hay cambios en la capacidad enzimática del CYP450 según la edad, la dieta o la ingesta concomitante de otros fármacos. 

 

MANIFESTACIONES CLÍNICAS 

Curso temporal de las manifestaciones clínicas de la intoxicación aguda por paracetamol: 

1.Estadio inicial (0-24h postingestión): Puede haber ausencia de síntomas o aparecer clínica leve (náuseas, vómitos, anorexia, sudoración y malestar abdominal). 

2.Estadio 24-36h postingesta: Pueden continuar la ausencia de síntomas o aparecer las náuseas y los vómitos. Es frecuente un dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen (signo temprano de lesión hepática) asociado inicialmente con tiempo de protrombina alargado y un aumento de bilirrubina indirecta. Una gran elevación de las transaminasas (AST y ALT) y de lactato deshidrogenasa (LDH) en esta fase suele ser un signo de gravedad. 

3.Estadio 36-72h postingesta: En esta etapa comienzan las manifestaciones clínicas y analíticas en forma de necrosis hepática y la presencia de acidosis metabólica. 

4.Estadio 72-120h postingestión: El cuadro puede ser ya muy florido; ictericia franca, dolor abdominal en cuadrante superior derecho, sangrados, confusión, letargia, encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal, coma y ocasionalmente la muerte. La presencia de hipoglucemia es un signo de mal pronóstico.  

 

Los pacientes que superan el cuadro, la normalización de las pruebas de función hepática comienza a partir del quinto día del accidente tóxico. La recuperación de la arquitectura hepática ad integrumocurre de 2 a 3 meses después. Se han descrito pocos casos de hepatitis crónica o cirrosis postingestión de dosis masivas de paracetamol.  

 

La insuficiencia renal es poco frecuente (<10%), aunque en ocasiones se ha descrito en ausencia de necrosis hepática importante en las primeras 48 horas postingesta. 

 

EVALUACIÓN Y DIAGNÓSTICO 

La cuantificación y la interpretación de las concentraciones plasmáticas de paracetamol son las únicas guías para valorar y tratar con el antídoto específico (N-acetilcisteína: NAC) en la fase aguda (<24 horas tras ingesta). Se plantean dos posibles situaciones con las que puede encontrar: 

 

a) Si se conoce el tiempo transcurrido desde la ingesta del tóxico: Se seguirá el nomograma de Rumack-Matther, esperando a las 4 horas de la ingesta para realizar la extracción. Se deberá comenzar la administración de NAC, si la concentración plasmática de paracetamol es ≥150 µg/ml a las 4 horas de la ingestión (antes de las 4 hora, los valores no son valorables, ya que el paracetamol no ha alcanzado su pico máximo) o >37,5µg/ml a las 12 horas de la sobredosis (línea superior del nomograma). 

*Pero si la historia del paciente indica una sobredosis masiva, se deberá comenzar el tratamiento 

inmediatamente, sin esperar a conocer los resultados de las determinaciones de paracetamol en 

la sangre. Cuando ésta llegue, si se observa que las concentraciones se encuentran en valores 

tóxicos (por encima de la línea superior), el paciente deberá recibir el tratamiento completo y si no 

es así (por debajo de la línea inferior), se suspenderá el tratamiento.  

 

Si no es factible determinar el nivel plasmático del paracetamol se administrará NAC si la dosis de paracetamol ingerida por el paciente es >140 mg/kg (7,5g). 

 

Cuando no se conoce la hora de la ingesta o la dosis fraccionadas de paracetamol, es muy útil el cálculo de la semivida de eliminación. El cálculo requiere 2 determinaciones de paracetamolemia separadas entre sí al menos 2 horas. Si esté valor es inferior al valor de la Tabla 1, la semivida de eliminación es mayor de 4 horas y, por lo tanto, indicación de administrar NAC.  

TIEMPO EN HORAS ENTRE LAS 2 ANALÍTICAS	COCIENTE t1/t2
2	≤ 1,4
3	≤ 1,7
4	≤ 2
5	≤ 2,4
6	≤ 2,8
7	≤ 3,7
8	≤ 4
9	≤ 4,7
10	≤ 5,6
10	≤ 6,7
10	≤ 8
Tabla 1: Valores del cociente C1/C2 de paracetamolemia para intervalos de tiempo entre determinaciones analíticas

 
La analítica sanguínea convencional será útil para valorar la evolución del cuadro, detectar posibles complicaciones y objetivar los resultados del tratamiento con antídotos. Se debe solicitar al ingreso del paciente las siguientes pruebas de laboratorio: enzimas hepáticas, tiempo de protrombina, bilirrubina, glucosa, sodio, potasio, cloro, creatinina, fórmula y recuento leucocitarios; éstos se deberán repetir cada 12-24 horas hasta resolución del caso.  
 
TRATAMIENTO 

TRATAMIENTO PARA LA INTOXICACIÓN POR PARACETAMOL

-Carbón activado o lavado gástrico  -Tratamiento antidótico a los que han ingerido > 7,5g de paracetamol o superen la línea de Rumack-Matthew o t1/2 >4horas. Se usará N-acetilcisteína conforme a la siguiente pauta:    a) Dosis inicial 150 mg/kg en 250 ml de suero glucosado en 30 min    b) Se seguirá con 50 mg/kg en 500 ml de suero glucosado en 4h     c)Se continuará con 100 mg/kg en 1.000ml de suero glucosado en 16h.  -Controles analíticos seriados y tratamiento será sintomático.

El tratamiento con antídotos (NAC) de la intoxicación aguda por paracetamol debe realizarse en función de las concentraciones plasmáticas y el tiempo transcurrido desde la ingestión del tóxico. Pero se acepta que, en ausencia de éstos, se aplicará el tratamiento específico a todo paciente, del que se tenga certeza de que ha ingerido >140 mg/kg (>7,5g en adulto). Dicho tratamiento tiene la máxima eficacia cuando comienza dentro de las primeras 8-10 horas, perdiendo eficacia a partir de las 16 horas después de la intoxicación, a pesar de ello se debe administrar siempre.  
 
Las medidas generales de tratamiento y la pauta de administración del antídoto son las siguientes: 
1) El carbón activado podría ser útil en ingestas recientes (<2 horas) y siempre que no vaya administrarse el antídoto (NAC) por vía oral.  
 
2) Hay dos formas de administrar el antídoto (vía oral y vía intravenoso). Para cualquiera de las dos vías se deberá preparar el antídoto a partir de los viales de NAC (solución al 20% de NA, 2g en 10ml). 
  -Para vía oral se usará una solución acuosa de NAC al 5% (obtenida mediante dilución con agua a partir de las ampollas al 20%), administrándola por una sonda nasogástrica, a fin de evitar el mal sabor y minimizar los vómitos. Su dosificación es la siguiente: 
    a) Dosis de ataque por vía oral: 140 mg/kg de peso  
    b) Dosis de mantenimiento por vía oral: 70mg/kg cada 4 horas durante 3 días. 
 
Para la vía intravenosa se utilizarán los viales disueltos en suero glucosado, según: 
    a) Dosis inicial por vía intravenosa: 150 mg/kg en 250 ml de suero glucosado al 5% en 15 minutos. 
    b) Se seguirá con 50 mg/kg en 500 ml de suero glucosado al 5% en 4 horas 
    c) Se continuará con 100 mg/kg en 1.000ml de suero glucosa al 5% en 16 horas. 
 
3) El resto del tratamiento será sintomático. En aquellos pacientes en los que el tiempo de protrombina esté largado 1,5 veces, será necesaria la administración de vitamina K. Recordar que el tratamiento con NAC, per se, ya puede inducir un alargamiento de tiempo de protrombina por lo que no siempre un alargamiento de este parámetro aislado augura una mala evolución de la intoxicación. Si este se alarga tres veces el valor normal, lo más adecuado es el empleo de plasma que contiene todos los factores de coagulación; se administrará con precaución, lo que evitará la aparición de dos importantes complicaciones: sobrecarga hidrosalina y precipitar la encefalopatía hepática. 
 
En caso de necrosis hepática manifiesta o coma hepático, estos deberán ser tratados como tales; se ha propuesto en algunas situaciones el trasplante hepático como solución en estos pacientes. Otras complicaciones (hipoglucemia, edema cerebral, insuficiencia renal o acidosis metabólica) se tratarán sintomáticamente. 
 
4) Una vez iniciado el tratamiento con NAC intravenoso, por cifras de paracetamol con riesgo de hepatotoxicidad en el nomograma, deberá mantenerse esta terapia hasta la obtención de unas cifras de GOT/GPT normales (inferiores a el doble de las iniciales) lo cual puede demorarse en ocasiones varios días. En estos casos, pasadas las primeras 21 horas de tratamiento inicial debe mantenerse la perfusión de 100 mg/kg en 1.000 ml de suero glucosado al 5%, cada 16 horas 
 
Recordar también que, dado el potencial de riesgo de esta intoxicación, se debe iniciar una terapia con NAC, aunque hayan transcurrido más de 24-48horas desde la ingesta en sobredosis. 

CRITERIOS DE TRASPLANTE EN LA INTOXICACIÓN POR PARACETAMOL

Criterios de O'Grady:  -pH arterial < 7.3 tras resucitación o tiempo de protombina >100 segundos  -Creatinina sérica + Encefalopatía hepática grado III o IV

Modificaciones de Bernal  -Lactato sérico > 3 mmol/L a las 4 horas o >3,5 mmol/L a las 12 horas del ingreso a la Unidad de Hepatología.

 

BIBLIOGRAFIA 
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-Fundación Española de Toxicología Clínica 
-Ficha técnica de paracetamol de la AEMPS